海洋渔夫的挑战

长相奇特的海洋生物——鲎，迄今为止已经在地球上存在了4.75亿年。当人们在医院里接受疫苗和静脉药物时，很难想到这些药物的安全，和这种古老的生物息息相关。事实上，不只是注射类药物，如果离开了鲎的蓝色血液，仅美国将至少有50万个心脏病患者的植入支架、约3.3亿个静脉导管、300万名白内障病人的人工晶状体无法进行安全测试。

在麻省理工学院访问学者黛博拉·克莱默所著的《绝境——滨鹬与鲎的史诗旅程》一书中，克莱默讲述了两种和我们息息相关的动物：鹬和鲎。它们一个代表了动物世界最快速和最高效的能量消耗者，一个代表了世界上存在时间最长（4.75亿年）的动物之一。红腹滨鹬是一种在海滨生活的候鸟，体重仅有140克左右，但为了赶赴一年一度的北极之约，这种小鸟每年的单程迁飞距离竟长达上万公里。

在漫长的迁飞途中，鲎这种已经在地球上生活了亿万年的远古生命，为红腹滨鹬提供了强有力的能量支撑。鲎产的卵对迁徙的滨鹬至关重要，为滨鹬在漫长的征途中提供能量来源；而流淌在鲎的体内的蓝色血液，则一直默默守护着人类的健康。然而，它们的生存都面临严峻的挑战。克莱默在书中讲述了红腹滨鹬与鲎鲜为人知的故事，以及世界各地的科学家为了保护这两种生物、保护我们的家园所做的不懈努力。本文所选取的部分，揭开了鲎血与人类健康之间的紧密关系。

以下内容节选自《绝境——滨鹬与鲎的史诗旅程》，已获得出版社授权刊发。

电影《达拉斯买家俱乐部》（2013）剧照。

几年后，来自美国公共卫生局的詹姆斯·F.库珀进入约翰·霍普金斯大学读研。他所感兴趣的核医学这一新兴领域，标志着长期以来的兔子测试即将结束。使用兔子作为实验动物的价格不菲。数量众多的兔子需要笼舍和照料，还要由训练有素的工作人员完成实验操作。使用被养在极有限的空间中的动物进行药物实验还会引起伦理学问题。对于即将用于医学成像、“短命”的放射性药物而言，兔子测试相当费时费力。龙沙是一家生产LAL的公司，该公司的监管事务经理艾伦·伯根森向我解释道：“兔子是很容易受到惊吓的动物，它们有时会因为一个陌生人走进房间而突然发热。只有和自己熟悉的人在一起它们才能保持安定。如果你有价值100万美金的药物需要测试，你甚至不能让人待在测试正在进行的房间里。”

除此之外，兔子测试并不是百分之百有效。一些头部受伤的病人会发生脑脊液渗漏的情况。医生会将放射性示踪剂注射进病人的脊髓以诊断病情。这种方法风险很高。通过脊椎穿刺注射后，内毒素的毒性将是通过静脉注射的几百倍，而兔子测试检测不到这么小的量。库珀马上看到了LAL的潜力。在连续15个月的时间里，他发现多达27%的病人会因示踪剂而发热，而多达14%的病人会因此发展成脑膜炎，一种能够导致中风或死亡的严重不良反应。（相较兔子测试）更为灵敏的LAL能够将细菌感染检测出来。

电影《极度恐慌》（1995）剧照。

库珀和他的同事们继续探索LAL的敏感度。他们从通常出现在人类肠道中的大肠杆菌（E.coli）和克雷伯氏菌（Klebsiella）中提取毒素，然后将毒素以不同的浓度用在兔子和鲎的身上。克雷伯氏菌是一种抗生素耐药性持续增强的医源性感染源，它能引起脑膜炎、血液感染、肺炎和手术感染。研究者们发现，鲎血对内毒素的敏感度是兔子测试的10倍，即便是一些兔子毫无反应的内毒素，鲎血也能检测到它们的存在。尽管如此，LAL依然是一种未经测试的新试剂，而医药公司也不愿放弃一种已被证明有效的测试方法。1985年，在LAL和兔子测试经历了数千次较量后，FDA终于认可了LAL作为发热诱导细菌替代测试物的地位，它彻底革新了评估注射药物安全性的方法。

当感知到内毒素的存在，

我们的身体很可能会启动一切可用的防御机制

巴克斯特是芝加哥一家生产静脉注射药物的公司，它计划开始生产LAL，但密歇根湖的淡水中并没有鲎。在南卡罗来纳州的博福特县，罗伯特·高尔特拥有大量的鲎。除了捕捞虾、软壳蟹和蛤，他还用拖车把鲎运到纽约，然后卖给打捞海螺和鳗鱼的渔民做诱饵。一天（具体日期他已经记不清了），当一个陌生人到访时，他正带着儿子杰里坐着自制的小船穿过露西海角溪。这个人穿着西装打着领带，罗伯特·高尔特怀疑他是一名保险推销员，于是在一开始拒绝上岸，但是这位不请自来的客人——巴克斯特公司的代表——开出了他无法拒绝的条件。

“我那时做诱饵生意挣不了几个钱，”他回想道，“那个人给我提供了一个金饭碗。这家公司会雇我帮他们收集鲎，然后用报纸包好，放到硬纸箱里打包，将它们空运到芝加哥。”之后，当巴克斯特公司在南卡罗来纳州建立工厂时，就将实验室设在了高尔特海鲜公司里，并聘用杰里的妈妈布兰奇作为主管技师，负责给鲎放血，一天处理50到100只。

研究者们也进入了商海。伍兹霍尔实验室的微生物学家斯坦利·W.沃森，为他白手起家创办的房地产公司——科德角集团——赋予了新的使命，即生产LAL。在弗吉尼亚州钦科蒂格岛附近的瓦勒普斯岛上，为联邦政府采集鲎血以制作LAL的库珀也开设了医药商店。听闻南卡罗来纳州的鲎体型壮硕且数量庞大，他把家搬到了查尔斯顿，在和渔民的交谈中，他了解到有成千上万的鲎在城市北边公牛湾的沙嘴处产卵。

这些鲎是他见过的最大的鲎，并且那里的海水也很干净。他还了解到，在南边的博福特附近，有甚至更多的鲎在隐蔽的罗亚尔港湾的潮沟中产卵。于是他计划把工厂设在查尔斯顿港口的沙利文岛上，但是1989年9月21日，飓风“雨果”的到来淹没了岛屿，也冲毁了岛屿与陆地之间的桥梁。库珀就在机场附近的郊区——一个不那么风景如画但地势更高的地方——重新确定了厂址。飓风的后果之一是海湾水质变差，在工厂刚刚建成时，他没有捉到那么多鲎。

鲎

库珀创建的公司现已成为查尔斯河实验室的一部分。芭芭拉·爱德华兹是该公司内毒素和微生物部门的培训经理，她和她的大学室友是库珀的第一批雇员。她们负责清理和查验设备、整理采购订单以及采集鲎血等各种要做的事情。库珀从一家即将倒闭的弗吉尼亚州医药工厂买到了二手设备。他找来了投资者，但由于资本不足，险些失败。由于通过兔子测试的药物使病人发生感染的情况仍时有发生，以及FDA加强了管控，医药公司都逐渐开始采用新的LAL测试。

今天，共有四家大型的跨国生物医药公司利用鲎的血液制造LAL：查尔斯河实验室，在查尔斯顿运营，也在特拉华湾的“鲎登陆”旧址给鲎采血；瑞士龙沙公司，在切萨皮克湾作业；日本和光公司，在弗吉尼亚州的查尔斯角采集鲎血；以及科德角集团，现在是日本生化学工业株式会社的一部分，在马萨诸塞州的科德角和罗德岛采集鲎血。

约翰·杜伯萨克是查尔斯河实验室内毒素与微生物部门的总经理。他的眼睛和鲎的血液一样蓝。我们聊天时，正值高温天气，我特别渴，不停地大口喝水。他用公司的新产品LAL测试卡检测了一下我喝的水。测试结果为阳性，但毒性很低，不足以为之担心。随着医学的进

步，人体的心血管和淋巴系统、血液以及脊髓都会直接接触药物和医疗设备，因此，内毒素测试的高敏感性是必要的。

刘易斯·托马斯在《细胞生命的礼赞》（The Lives of a Cell）一书中写道，人体会将革兰氏阴性菌当作“坏蛋中的极品”来处理。当感知到内毒素的存在，“我们的身体很可能会启动一切可用的防御机制：‘轰炸’、剥落、封闭和摧毁该区域的一切身体组织”。结果将是“一片狼藉”，引起发热、发炎、低血压、呼吸困难和窒息、休克以及死亡。为了避免身体对内毒素展开失控的防御作战，人们对药物、疫苗、静脉注射液和医疗器械的内毒素水平进行了限制。LAL试剂就是用来检验它们是否达标的。

种对毒素的警示反应赋予鲎和它的血液极高的价值

生物医药公司只想要鲎的血液。每年五月大潮期间，查尔斯河实验室的技术人员会给鲎采血。当我早上八点半到达查尔斯顿时，室外的热度和湿度已经让人有点难以忍受了。在建筑物后面的码头上，一位渔夫正卸下拖车上的鲎。他昨夜刚从查尔斯顿北部的罗曼角捕到了鲎，今早把它们运到这里。由于在路途中鲎可能因过热或缺水而死亡，公司是按照鲎的个数付款，他们会检查每一只从拖车上卸下的鲎，排除明显受伤或没精神的，最后再给钱。三个渔民家庭已经为查尔斯河实验室供货很多年了，其中就包括高尔特和他的父亲。

在鲎产卵的月份，送货数量会大幅增加。在最忙碌时，公司会从早上六点开始工作，直到晚上七八点才结束。今天早上就很忙。当鲎进入工厂后，它们先是被刮去身上附着的藤壶，然后被送去洗浴站——一个又长又深的灰色金属水槽，工人们管这里叫鲎的“水疗中心”。在这里，它们将被一一测量，个头小的会被舍弃，剩下的用冷水冲洗干净，再浸入消毒水中，然后被送到“集结待命区”（staging area）。在这里，它们被带子固定在带轮不锈钢台面的一排架子上，以便工人们为其采血。等待时间不会太长。一排采血完毕的雄鲎刚被推走，紧接着就有一排雌鲎被推了进来。工作人员身穿实验服，戴着面罩和手套，头上套着发网。他们用酒精喷洒鲎的身体，然后用 14号针插入鲎心脏周围的膜，血就流了出来。

人类的血液中包含铁离子，铁离子在有氧气存在时会呈现出红色。鲎的血液中含有铜离子，流到玻璃瓶里时会呈现出发白的蓝绿色。8到10分钟后，当所有的鲎都采血完毕后，工作人员会将它们送回拖车处。拖车上方有一个遮阳棚，渔夫在这里等着。当他带来的所有鲎都被采完血后，他会把它们放回海里。

装满一个瓶子需要两三只鲎的血液。为消灭瓶中的细菌和内毒素，带着箔盖的瓶子已经在高温烤箱里烘烤了3个小时。尽管如此，每隔一段时间，瓶内还是会发生血液凝固的现象，这意味着血液被污染了，于是工作人员就会将它扔掉。这种对毒素的警示反应赋予鲎和它的血液极高的价值。如果我们的免疫系统无法对抗某种感染，医院会为我们准备一系列疫苗和抗生素。

而在遥远的大洋中，鲎只能依靠自身的防御系统，当被有毒细菌入侵时，该细菌周围的血液会立马凝固，通过阻隔细菌来防止全身感染。鲎的血细胞会将细菌固定、灭活，最终将其消灭。当有内毒素存在时，一种叫作因子C的蛋白质会引发一系列反应，使得鲎血凝固。库珀认为，或许正是这一套精妙的免疫系统帮助鲎一直存活至今。“我们最大的天敌其实是细菌，”他说道，“当我们的身体对抗有毒细菌时，有时会反应过度，不惜损伤自己来消灭细菌毒素，而鲎能够与之对抗。”

在这一整天的时间里，技术人员会把蓝色血液转化成“液态黄金”。他们将血液离心，分离出血浆和血细胞，然后添加无菌水。当淡水渗透到高盐度的血细胞中时，细胞会变得富有弹性、充满水分，最终因渗透压的作用而破裂。破碎的细胞壁下沉，浮在上层的物质就是毒素检测物LAL。技术人员会对其进行进一步的加工与检验，然后将这瓶淡黄色的液体冻干并封存。

我来到麻省总医院的那天，工作人员正在检测LAL的灵敏度。丹尼尔·约克尔是一位一直对化学感兴趣的核药剂师，他担任医院PET中心放射性药物生产机构的PET化学产品经理。每一天，他都会监管三到六批放射性药物的生产。我到的那天，约克尔正在和两位技术人员进行一个项目，他们用粒子**轰击富氧水，将氧与质子和中子融合来形成氟-18，即氟的一种放射性同位素。他们还在制造碳-11，也是一种放射性同位素。因为它的半衰期只有20分钟，所以他们必须制造出比进行一次PET扫描所需更多的量。

黛博拉·克莱默正在展示鲎。

在一个没有窗户的房间里，技术人员在一排电脑上监控生产情况。依据所需同位素的量的不同，轰击原子所需的时间也不一样，对碳-11来说需要花大概30分钟，对氟-18来说则要长达两个小时。放射性物质通过管道进入地下的铅热室，它们将在这里被合成为用作PET扫描的示踪剂。技术人员要穿着为生产这些药物所需的超净环境而设计的服装。当他们去往小格子所在的房间时，地板上的蓝色黏性胶带会去掉鞋底的泥沙。一个铅玻璃视窗可以使他们免受放射性物质带来的伤害。

当我的女儿因盲肠炎住院时，鲎血保证了她的静脉输液管和药物中没有高水平的内毒素。多年来，我的每一位家人都接受过疫苗注射，用于预防百日咳、破伤风、肝炎、麻疹和流感。鲎血保证了我们在医院里接受的这些疫苗和静脉药物是安全的。2013年，医生在美国前总统乔治·W.布什的心脏里放了一个支架，以撑开他阻塞的动脉。第二天他就回家了，没有出现任何并发症或感染，这也要部分归功于鲎血，因为鲎血确保了植入人体的医疗设备是没有内毒素感染风险的。

LAL内毒素测试无所不在。而使这项测试成为可能的，是我们绝大多数人从未见过或听闻的鲎。仅仅在2013年冬天，就有总共1.345亿剂流感疫苗被发放到了美国各地。在美国，医生每年会为心脏病患者植入50万个支架，制造商会卖出约3.3亿个静脉导管，300万名眼睛看不清的白内障病人会使用人工晶状体。心脏支架和人工晶状体，人工髋关节、心脏起搏器和隆胸植入材料，静脉注射用抗生素、化疗用药、疫苗和胰岛素，用于给药的注射器和各种导管，上述产品制备阶段的用水……以上所有，都是依靠鲎的蓝色血液来进行安全测试的。

本文选自《绝境——滨鹬与鲎的史诗旅程》，较原文有删节修改，小标题为编者所加，非原文所有。已获得出版社授权刊发。

作者丨[美]黛博拉·克莱默

摘编丨安也

编辑丨张婷

导语校对丨李世辉

来源：新京报