哪个组织因子，一文总结：晚期肾透明细胞癌一线靶向治疗的选择

晚期RCC因肿瘤发生扩散、转移，外科手术已达不到根治目的，传统放化疗效果差，患者生存预后不佳。在细胞因子作为RCC全身系统性治疗药物的时代，晚期RCC的中位生存期仅为13个月。自2005年以来随着多种抗肿瘤新生血管形成的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）不断问世，靶向治疗成为RCC尤其是ccRCC主要的系统性治疗，晚期ccRCC一线靶向治疗后的中位生存时间可延长到22个月。近10年来，多个免疫检查点抑制剂（ICIs）陆续获批用于mRCC的一线和后线系统性治疗，晚期RCC患者的生存期再次得以延长。目前，靶向治疗和免疫治疗已取代既往的细胞因子治疗，成为晚期mRCC患者多样化的系统性治疗，显示出显著改善患者生存预后的潜力。美国FDA目前已批准晚期ccRCC一线治疗的药物包括：血管生成抑制剂、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂和免疫检查点抑制剂等三大类十余种方案。

在肿瘤精准治疗和多线治疗的大背景下，对多样化治疗进行合理的个体化选择，成为晚期RCC综合治疗实现疗效最大化的重要临床问题。具体治疗选择，不仅需要基于循证医学证据，并结合患者个体差异，来评估患者可能的生存获益；还需要权衡患者对毒副反应的耐受性，以及药物的可及性、经济负担等诸多因素。对于不同的患者个体，如何合理地选择靶向治疗或靶免联合治疗，成为临床关注的热点。

目前美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲泌尿外科学会（EAU）及中华医学会泌尿外科分会（CUA）、中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会（CACA-GU）等国际国内指南推荐的一线治疗晚期ccRCC的方案主要有TKI类靶向单药治疗和免疫联合治疗二个大类。

舒尼替尼

舒尼替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、-2和-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR-α、-β）、干细胞因子受体（c-KIT）、FMS样酪氨酸激酶（FLT-3）、集落刺激因子（CSF-1R）和神经营养因子受体（RET）。舒尼替尼的真实世界研究报道提示ORR为16%-40%、mPFS为8.1-10.4个月，mOS为22.3-34.0个月（表1）。

表1 舒尼替尼临床研究结果汇总

培唑帕尼

培唑帕尼是一种口服血管生成抑制剂，作用靶点包括VEGFR（-1、-2和-3）、PDGFR（-α、-β）和c-KIT。培唑帕尼一线疗效在多项真实世界研究中得到广泛验证：ORR为30.3%-43.0%，mPFS为10.1-18.3个月（表2）。安全性方面，培唑帕尼的转氨酶升高和毛发改变的比例高于舒尼替尼，而疲劳、手足综合征、味觉障碍、以及血小板减少等血液学不良事件的发生率远低于舒尼替尼。

表2 培唑帕尼临床研究结果汇总

卡博替尼

卡博替尼是一个口服、多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点包括VEGFR（-1、-2、-3）、间质-上皮转化因子（MET）和AXL。国际指南优先推荐卡博替尼治疗IMDC评分中/高危人群，但卡博替尼目前尚未在中国批准用于mRCC治疗。

一线免疫联合治疗方案主要包括两类：免疫联合靶向（帕博利珠单抗+阿昔替尼、阿维鲁单抗+阿昔替尼、纳武利尤单抗+卡博替尼、帕博利珠单抗+仑伐替尼）和双免疫联合（纳武利尤单抗+伊匹单抗）。虽然免疫联合治疗在中国尚未获批RCC治疗适应证，但已被国际指南推荐（图１）。

图1 免疫联合治疗RCT临床研究结果及亚组分析数据

不同的免疫联合方案的疗效有差异，国际指南优先推荐的组合方案主要有4种：帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼和纳武单抗联合伊匹单抗。然而这4种联合方案在IMDC低危人群的OS疗效均未完全优于TKI单药（舒尼替尼），而在IMDC中危人群的OS疗效有争议，只有帕博利珠单抗联合阿昔替尼的OS显著获益。

根据NCCN对免疫治疗相关毒性（irAE）的汇总，irAE常见：肠道习惯改变、咳嗽、头痛、恶心、皮疹等。ICI单药治疗的不良反应发生率约在15％-90％。尽管免疫联合方案可以增强疗效，但以ICI为基础的联合方案观察到的毒性比ICI单药更大。与TKI单药治疗相比，联合治疗导致的毒性反应，尤其是3-4级毒性反应发生率明显升高，需要临床医生高度重视。目前，所有免疫检查点抑制剂在国内均未能获批 RCC治疗适应证，这对临床治疗方案的制定带来了一定的限制和隐患。因此在有使用必要的情况下，建议临床医生通过MDT诊疗模式充分评估患者个体的方案必要性和风险后，权衡利弊后再做出临床决策。

现有靶向和免疫治疗的Ⅲ期临床试验疗效的亚组分析，大多采用了靶向治疗时代的IMDC晚期RCC预后评分进行分层。

IMDC低危人群的一线治疗，TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）仍然是优选；

治疗IMDC中危人群时，需要再考虑人群细分，TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）治疗仅具有１个危险因素的中危人群仍有价值；

在免疫联合治疗不可及或不耐受时，TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）仍然是IMDC高危人群一线重要的治疗方案。

近几年，多个靶向治疗和免疫治疗的临床试验，收集了受试者的基因组学信息，根据不同的基因组学特征，将患者分为多个分子亚型，对不同亚型的疗效和预后判断进行了探索性的研究。

IMMOTION151研究提示血管生成高表达人群主要集中在IMDC低／中危人群，由于TKI单药的作用机制主要是抗血管生成，其治疗效果与免疫联合靶向的效果相似。BIONIKK研究提示血管生成基因高表达的人群，接受双免联合治疗与TKI单药客观缓解率（ORR）相当，但无进展生存期（PFS）趋势更好；此外，肺转移灶血供丰富，TKI单药缩瘤和PFS疗效显著，因此，富供血人群一线起始TKI单药治疗仍能有效控制肿瘤。

VHL被认为是遗传性／散发性透明细胞肾细胞癌的主要发病驱动基因，PBRM1、BAP1和SETD2则是其中常见的高频突变基因，上述突变基因的检出往往与不同的预后和临床疗效相关。PBRM1突变通常和更好的预后和更好的TKIs、mTOR抑制剂和ICIs疗效相关，而BAP1突变则与不良预后相关，并可能预测患者对TKI药物治疗较差的治疗反应。

低肿瘤负荷人群：原发肿瘤体积较小、转移灶数量少的低肿瘤负荷患者，起始TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）治疗仍有价值；

转移灶：对于TKI单药治疗预后较差的肝、骨、脑转移患者，更需要一线免疫联合探索治疗；

肉瘤样变：TKI单药治疗伴有肉瘤样变的转移性ccRCC疗效有限，不同免疫联合探索治疗结果不一致。

１．晚期RCC患者推荐按照IMDC进行预后分层，指导一线方案治疗选择。

２．IMCDC低危患者首选一线靶向单药治疗。双免联合治疗和靶免联合的疗效不优于靶向单药治疗，而药物相关AEs更重，不作为一线推荐。

３．IMDC中危患者只有１个危险因素的，仍推荐靶向单药治疗，因其疗效不劣于联合治疗方案，而用药管理更简单便捷。

４．IMDC中危患者伴有２个危险因素推荐靶向联合免疫治疗，可使患者有更好生存获益；但由于免疫治疗在国内尚未获批晚期RCC一线适应证，在临床药物可及性不能满足或患者无法耐受联合免疫治疗毒副反应的情况下，仍可推荐靶向单药作为一线治疗。

５．除IMDC风险分层外，对于低肿瘤负荷、肺转移的患者，推荐靶向单药进行全身系统性治疗；对于肉瘤样变、高肿瘤负荷、肝／骨／脑转移的患者，推荐免疫联合治疗。

６．晚期RCC一线靶向单药治疗推荐为培唑帕尼和舒尼替尼，两者长期疗效相当，AEs不同，基础骨髓储备功能差患者推荐培唑帕尼，基础肝功能差以及肝病患者推荐选择舒尼替尼。

参考文献：[1]李长岭,齐隽,陈立军,张爱莉,李响,韩苏军,李响.晚期肾透明细胞癌一线靶向治疗的优化选择中国专家共识（2022）[J].临床泌尿外科杂志,2022,37(05):329-337.DOI:10.13201/j.issn.1001-1420.2022.05.001.

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