肺癌是一个发病率和致死率非常高的癌种，对于肺癌的非小细胞肺癌亚型，如果存在基因突变，患者可以使用相应的靶向药物。如EGFR突变，ALK突变等等。

ALK突变在非小细胞肺腺癌中也很常见，患者可以使用一代ALK靶向药物克唑替尼、二代ALK靶向药物艾乐替尼、色瑞替尼、Brigatinib等，另外还有第三代ALK抑制剂劳拉替尼（3922）。

但是这些靶向药物都不可避免地耐药（多数是一年时间左右），耐药以后该怎么办？如何更好地延长耐药时间，将靶向药物吃上5年、10年，这样才能算是真正地带瘤生存，达到将肿瘤控制成为慢性疾病的愿景。

今天的这篇文章，我给大家来解读一篇文献，那些ALK突变的肺癌患者，他们吃第一代ALK靶向药物克唑替尼就达到无进展生存期并且总生存期超过5年，这究竟是怎么回事？

案例一

第一个案例是一名76岁的女性肺腺癌复发的患者，从不吸烟，FISH检测发现ALK阳性的癌细胞比例非常高，达到了78%。患者每天服用克唑替尼的计量是每天两次，一次250mg。随后因为胃肠道不良反应而降低计量，为每天一次，每次计量为250mg。患者对克唑替尼的治疗产生部分应答，病灶缩小非常明显，持续了76个月（6.3年）。

案例二

第二个案例是一名47岁从未吸烟的男性，病理诊断为肺腺癌。FISH检测发现ALK阳性的癌细胞比例也是非常高，达到了58%。患者每天两次服用克唑替尼，计量为250mg，对治疗产生了部分应答，下图红色标注的是对治疗应答的淋巴结，且维持了60多个月的时间（5年）。

为什么？

本篇文献作者所属机构经常会有一些靶向药物使用很长的案例，为了探寻这里的机制，研究者开展了一系列的回顾性研究。

研究对象包含：克唑替尼、其他ALK靶向药物的使用、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、因为副作用而停药的情况、病理资料、基因突变等等。

我带大家来看看这里的数据情况。

835名肺癌患者中，有45名患者是ALK阳性的患者，占比是5.3%。26名患者是属于四期肺癌患者，24名是肺腺癌，一名腺鳞混合癌、一名肺鳞癌。

这26名患者一线给予克唑替尼治疗。3名患者因为毒副作用而停药，11名患者在影像学检查发现进展后继续服用克唑替尼，10名患者接受第二代ALK靶向药物治疗。患者的平均无进展生存期PFS是9个月，其中PFS达到5年的患者占比9%，平均总生存时间OS为48个月（4年），总生存期超过5年的患者比例为36%。

小于10%的患者，也就是比较小比例的患者可以通过克唑替尼实现持续的控制，即单药克唑替尼的无进展生存期时间超过5年。本案例中有2个患者时间超过了5年，不过在50个月的时间点是4个人。
对于某些患者而言，当疾病进展时，继续克唑替尼的使用可能是一个有效的策略。特别是一些局部进展可以使用其他治疗措施缓解的情况，如脑部病灶进展使用放疗控制。
克唑替尼耐药之后，顺序使用其他ALK抑制剂可以将总生存期延长到4年。
超过三分一的患者，不管是使用单一克唑替尼，或顺序使用多种ALK靶向药物的生存时间超过5年。

如上图所示，这些患者中，五年没有发生进展的比例是9%，2年没有发生进展的比例是18%。不过总生存时间比例还是可以的，超过5年生存时间的比例是36%，一半以上的患者的生存时间超过了3年。ALK突变的患者在靶向治疗中，获益还是很明显的。

总结：

文献并没有给分析出，为何其中那两个患者可以使用克唑替尼单药5年，细心的读者可以在本文的第三张图看到一个趋势，就是ALK肺癌患者使用克唑替尼单药，这个耐药时间是一个梯状分布，有很长耐药的患者，有很短时间耐药的患者，也有耐药时间居于中间的，究竟克唑替尼可以吃多长时间，似乎是运气成分了。

可能这也说明这个药物的耐药时间与患者的癌细胞的状态有关，如上面两个单药克唑替尼5年以上的患者，其FISH检测到的ALK阳性的癌细胞比例都是很高的，一个是78%，一个是58%。

因此对于初次诊断的患者，您的基因检测报告，不管是FISH、二代基因测序等，除了注重是否有阳性基因突变，还需要关注阳性基因突变的比例，如果阳性基因突变比例很高，可能是有效时间会长一些，如果阳性基因突变的比例很低，可能就需要格外关注耐药的问题。

当然肿瘤具有异质性，根据阳性基因突变癌细胞的比例判断耐药时间不是完全准确，但是也确实是一个可以参考和关注的指标。

参考文献

Rangachari D, Le X, Shea M, Huberman MS, VanderLaan PA, Kobayashi SS, Costa DB, Cases of ALK-rearranged lung cancer with 5-year progression-free survival with crizotinib as initial precision therapy, Journal of Thoracic Oncology (2017), doi: 10.1016/j.jtho.2017.06.002.

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