乙肝可以治好吗(小三阳转阴最简单方法)

关注我们科普文章的战友们对乙肝病毒的共价闭合环状DNA（cccDNA）想必不会陌生，cccDNA的持续存在正是乙肝病毒很难完全清除和治疗停止后复发的根本原因。因此，要实现慢乙肝的真正治愈，需要从感染的肝细胞中彻底清除这个万恶之源cccDNA。今天，我们就来简要科普一下cccDNA的形成过程。

我们都知道，乙肝病毒HBV是一个包膜嗜肝DNA病毒，病毒颗粒的外部是表面蛋白的脂质包膜，内部是核心蛋白构成的二十面体核衣壳包裹着病毒基因组。病毒基因组是一个部分双链的环形但并未封闭的DNA（RC-DNA），基因组负链的5‘末端与病毒聚合酶（P蛋白）共价连接。病毒通过血液到达肝脏后通过与肝细胞上受体NTCP结合，核衣壳释放进入细胞质。紧接着微管介导核衣壳转运至核膜，通过与核孔的转运受体及接头蛋白的相互作用，释放RC-DNA进入核仁并在那里转化成超螺旋结构的cccDNA。尽管目前RC-DNA转化成cccDNA的分子机制很大程度上是未知的，目前的研究可以推测这是一个多步骤共同完成的。首先，为了让未封闭的双链成环，要移除基因组负链上带有的病毒聚合酶，然后再去除正链的加帽结构及RNA引物和负链末端的冗余结构。接着双链被共价连接成环，成环的DNA与HBV核心蛋白、HBX蛋白、组蛋白与非组蛋白共同构成cccDNA的微小染色体结构。

我们知道，基因组的完整性是所有生物受到威胁但维持生存能力的基础。当细胞基因组受到损伤如断裂、复制错误、交联时都有可能损害复制和转录甚至引起致命突变。因此，所有的细胞都配备了复杂的DNA修复系统，通过检测DNA损伤，发出信号停止细胞周期进行修复，甚至在修复失败后诱导细胞凋亡。而HBV RC-DNA携带的P蛋白不具有完成精准去除冗余序列、RNA引物并将双链末端连接所有步骤的功能。因此，如果需要完成从RC-DNA至cccDNA的转变，需要借助宿主细胞的修复系统。这一步骤中可能涉及到细胞修复系统的多个酶促反应，包括核酸内切酶切除冗余结构，磷酸二酯酶释放P蛋白、DNA聚合酶填充切除缺口、核苷酸激酶或者磷酸酶末端修饰、DNA连接酶封闭缺口等等。

HBV cccDNA大约有15-16个核小体，相对于细胞染色体，HBV核心蛋白的加入使HBV的微小染色体核小体间距显著减少。与细胞染色体一样，cccDNA也受到了一系列动态表观遗传学修饰来控制cccDNA的转录活性，包括组蛋白的甲基化、翻译后修饰等。值得注意的是，cccDNA的翻译调节受到了HBX蛋白的调节，在没有HBX的条件下，cccDNA迅速被沉默，HBX的结合激活了组蛋白的翻译后修饰，调节染色体构型。HBV通过在感染的肝细胞中将其基因组伪装成cccDNA微小染色体，在不引起人体免疫系统的情况下开始了复制，产生新的病毒。而新的病毒除了感染其他细胞外，也是cccDNA的补充来源。cccDNA的半衰期没有明确结论，同时，根据多项研究和临床数据，病毒微小染色体结构在不分裂的肝细胞中是非常稳定的，似乎可以存活到细胞寿命终结。

总之，关于cccDNA的形成和降解知识仍然非常有限，人们也意识到，任何治愈乙肝的策略都必须应对cccDNA。目前从感染的肝脏中消灭cccDNA仍然具有挑战性，需要更多研究来直接针对cccDNA。

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