新冠感染人数如何预估（预测新冠肺炎感染人数）

此报告应该是目前关于核酸检测技术最新最深入的分析报告了，由南京新创日新信息技术有限公司的知识产权大牛陈进和肖佳楠完成。感兴趣的可以关注Himmpat public公众号。以下是报告全文，为你转载。
编者按：新冠肺炎疫情发生以来，核酸检测技术整体发展迅速。我国的新冠检测试剂的“从无到有”，专利申请数量进一步增长。本文以新冠病毒检测技术为切入点，分析新冠检测技术发展现状与发展方向，对重点技术主题专利进行分析，并全景模式分析新冠检测技术专利态势，从而归纳、梳理出具体技术环节发展方向。

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的呼吸系统疾病，已对全球健康构成重大威胁，应对新冠肺炎疫情最有效的方式是快速检测、隔离、治疗，可见新冠病毒的快速、准确检测是遏制疫情蔓延的关键技术手段。
自2019年新冠肺炎（COVID-19）出现以来，疫情已波及全球212个国家，全球日确诊病例增幅最高出现在2022年1月19日，当日增加412万确诊病例。日确诊病例增幅最高的国家为美国，于2022年1月10日增加138万。
截至北京时间2022年8月30日，全球累计确诊病例为595,792,150例，累计死亡病例6,495,998例，前五位重点疫情国家分别是美国、印度、法国、巴西、德国。


图1 重点疫情国家累计新冠确诊/治愈/死亡病例数
截至2022年11月底，“新冠检测”相关上市企业共有109家，广东省最多，为24家，北京市、上海市、江苏省、浙江省均超过10家。2022年前三季度，109家上市企业共计营收为3631.80亿元，较去年同期增长23.85%；净利润共857.82亿元，同比增加41.32%。其中九安医疗前三季度净利润达到160.5亿元，同比增长率竟然高达31918.64%。
然而自新冠疫情以来，在追求更高利益及谋求上市的情况下，核酸检测公司造假丑闻也在频频爆出，社会层面关于核酸检测公司发国难财、数据造假的争议与质疑，从未间断。而三年以来，也有多家核酸检测机构因为造假被各地政府查出和通报惩处。11月21日，人民财评发表评论文章《禁止核酸检测公司上市》，核酸检测公司上市面临终结的状态。
11月23日，上交所官网披露，鉴于翌圣生物科技（上海）股份有限公司（下称“翌圣生物”）尚有相关事项需要进一步核查，决定取消对翌圣生物发行上市申请的审议。翌圣生物也成了“从严审核”核酸检测企业上市后，首家被取消上市申请审议的公司。



SARS-CoV-2的核酸检测包括测序和靶标序列识别，靶标序列一般是指高度保守的ORF1ab基因、核衣壳蛋白N基因、包膜蛋白E基因和刺突糖蛋白S基因。S蛋白与宿主细胞表面的血管紧张素转化酶2（Angiotensin Converting Enzyme2，ACE2）受体结合致病。
依据《新型冠状病毒感染的肺炎实验室检测技术指南》SARS-CoV-2扩增位置常见于ORF1ab和N基因两个靶标。
目前，同一份标本需满足核酸检测双靶标阳性或重复检测单靶标阳性，判定为阳性。核酸检测阴性不能完全排除SARS-CoV-2感染，需结合临床症状综合判断。
中国药品监督管理局批准上市的核酸检测方法有实时荧光PCR法、恒温扩增芯片法、恒温扩增实时荧光法等。


病毒入侵机体后作为免疫原被吞噬细胞吞噬，吞噬细胞呈递抗原给T细胞，再由T细胞呈递给B细胞产生特异性抗体。
以采用胶体金免疫技术为例，在结合垫处喷涂胶体金标记的重组新型冠状病毒抗原和质控抗体金标记物；NC膜上包被两条检测线（G线和M线）和一条质控线（C线）。M线包被有鼠抗人IgM单抗，G线包被有鼠抗人IgG单抗，C线包被有质控抗体。
样本加到加样孔中，该样本在层析作用下将沿检测卡向前移动，如果样本中含有新冠状病毒IgM抗体和IgG抗体，则该抗体与胶体金标记病毒抗原结合，形成夹心复合物，将会呈现阳性结果。
IgM是初次免疫应答最早出现的抗体，提示急性感染，亲和力较低，持续时间短。IgG发挥保护作用是再次免疫应答的主要抗体，提示病情进入中后期或既往感染；持续时间长并且抗体滴度较高。
抗体检测可作为判断病毒在不同时间窗的间接证据，下图为核酸、抗原和抗体检测的时间窗。


图 2 核酸、抗原、抗体检测时间窗


抗原是指SARS-CoV-2病原体引发免疫反应的部分。

SARS-CoV-2抗原检测能在初期快速识别感染SARS-CoV-2的患者，特别是在实时RT-PCR结果难以获得的情况下，能有效防止病毒传播，以及保证患者得到及时救治。

SARS-CoV-2的N蛋白和S蛋白具有很强的抗原性，可作为免疫原，在病毒感染人体后，刺激浆细胞产生特异性抗体。抗原可用作SARS-CoV-2检测的抗原位点，可用于COVID-19早期病原体感染的直接证据。

依据双抗夹心ELISA原理，样本滴加在样本垫上，通过液相层析依次通过结合垫，NC膜上的检测线（T线）和质控线（C线）。结合垫内含有标记的抗原特异性抗体，可以与样本中的抗原（病毒蛋白）发生结合，当液流到达检测线（T线）时，固定在这条线上的第二种抗原特异性抗体再次与抗原结合，将会呈现阳性结果。


新型冠状病毒核酸检测是金标准，抗体检测是检测病毒感染的辅助手段，在发达国家早前是重要检测手段但目前逐渐不再使用。

抗原检测操作简单方便，可用于早筛查、早诊断，适合基层医院大规模筛查，但因制备难度大、技术不够成熟，尚未获得临床认可。






目前，全球范围内主流的新冠病毒检测方式主要有核酸检测（PCR）、抗原检测、抗体检测三种，抗原试剂的灵敏度虽低于核酸检测，但是在全球疫情常态化背景下，新冠检测技术发展更倾向于检测时间短、居家自检化，因此，抗原试剂已逐渐成为海外新冠检测的首要选择。


图 3 国外新冠检测技术发展


我国新冠检测主要以核酸检测为主流。核酸检测技术在新冠出现以前已经经历了数十年的发展和完善，而混合检测技术与核酸检测的结合使得疫情检测成本骤减。

核酸检测在全球范围内并没有成为新冠检测的主流方法，仅中国实现了大规模常态化核酸混采，这与我国国情和以预防为主的防疫政策有关。

随着政策的放开，提出推进“抗原筛查、核酸诊断”的监测模式后，抗原自检试剂盒才在国内获批，未来国内抗原检测企业或迎来该产业的短期需求爆发。




国家围绕新冠检测完成了一系列精准部署，已建立较为完善的新冠检测政策体系，以提高新冠检测能力建设为主要政策落脚点，以价格调整、质量监管为手段规范检测市场，以试剂研发为抓手提升检测效率，为新冠检测工作的有序开展制定清晰的实现路径。

一、以提高新冠检测能力建设为主要政策落
脚点



二、以价格调整、质量监管为手段规范检测市场


三、以试剂研发为抓手提升检测效率








自2019年新型冠状病毒（SARS-CoV-2）出现以来，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者识别和检测是所有地区的防控重点，相关技术专利申请自2019年后整体呈快速增长趋势。截至检索日，全球共计专利申请37214件，含申中9948件、有效8741件，其中，PCT专利8820件，占专利数量的23.7%，本报告将以此37214件专利为基础，具体分析新冠肺炎检测产业技术发展情况。

疫情爆发至今全球已有上亿人口感染新冠病毒，疫情引发了全球科研人员对抗新冠病毒关键技术的紧急攻关。

从2003年开始，全球冠状病毒检测专利申请情况可分为两个阶段，2003年至2019年为第一阶段，全球专利申请数量整体呈平稳状态，期间存在小幅波动，除2003年专利申请量在949件，此后每年专利申请量最低不低于1000件，最高不超过1500件；2019年以后为第二阶段，2020年年初疫情爆发，新冠肺炎检测技术快速发展，专利申请数量大幅增长，2020年专利申请量4958件，同比增长238.4％。
新冠疫情短期或不会消失，现“疫苗+检测+治疗药”闭环正逐步形成，专利申请数量仍将进一步增长。


图 5 全球/中国专利申请趋势

我国冠状病毒检测领域专利申请情况与全球整体趋势接近一致，但波动更为明显，尤其是2020年，我国新冠检测专利申请增长率高达710.05%，远超全球增长率。我国累计申请相关专利7804件，其中发明专利6927件，占比89%，实用新型专利854件，占比11%，外观设计21件，占比最小。
2019年以前，我国冠状病毒检测领域专利公开增长率波动较大，2005年与2006年的增长率起伏最为明显，但整体上围绕全球专利公开增长率上下浮动。
2019年后，新冠肺炎持续至今不排除病毒与人类长期共存得可能，西方国家疫情反复，中国则在疫情伊始选择疫情防控将疫情控制在较低范围之内，在科学决策的前提下推进医疗水平的提升，中国冠状病毒检测领域专利公开增长率猛增，在全球具有一定的领先优势地位。


对新冠肺炎检测相关专利进行分析发现，专利公开数量排名前10的国家（或地区）依次为美国、世界知识产权组织、中国、欧洲专利局、日本、韩国、印度、巴西、墨西哥、俄罗斯，合计占全球专利九成以上。
其中，美国专利公开数量占全球专利公开总数量的28.06%，中国专利公开数量占全球专利公开总数量的20.97%，两者之和超过全球专利公开总数量的一半。


图 6 专利公开主要国家专利数量及占比

从技术来源角度看，新冠肺炎检测技术来源数量排名前10的国家（或地区）依次为美国、中国、法国、日本、德国、英国、韩国、瑞士、加拿大以及荷兰，合计占全球专利的九成以上。
其中，技术来源最多的中国和美国加总数量超过全球总数量四分之三。
USA:56.58%
CNINA:18.52%
JAPAN:3.18%
FRANCE:3.40%
GERMANY:3.02%

目前新冠检测专利申请量排名前10的申请人主要分布在美国（8家）、瑞士（1家）、法国（1家），这些申请人有生物制药企业（如诺华公司、辉瑞公司、cellectis等），也有全球顶尖院校（如加州大学、麻省理工大学、宾夕法尼亚大学、哈佛大学），也有政府组织（如美国政府）和研究院所（如丹娜法伯癌症研究院）。

如表所示，瑞士的诺华公司专利申请量最高，其次是美国的人类基因组科学公司、法国的cellectis公司和美国的辉瑞公司，且位列前三的企业专利有效数量差别不大。


选取全球新冠检测产业专利申请量排名前列的诺华、cellectis、辉瑞三家跨国企业为研究对象，可以看到跨国巨头密切关注疫情发展态势，不断完善产业结构，扩大产业优势。
表 6 龙头企业新冠检测技术领域专利申请占比






从核酸检测领域申请人专利申请排名可以看出，排名前十的申请人中有8名申请人来自美国，其中大学3所、企业3所、医院1所、美国政府也位列其中，另外两名申请人分别是瑞士和法国的公司。
瑞士的诺华公司以953件专利远超位于第二名的人类基因组科学公司，占前十申请人专利总数的21.9%。


图 8 核酸检测领域申请人专利申请TOP10
诺华（Novartis）是全球医药健康行业的跨国企业，世界三大药企之一，总部设在瑞士巴塞尔，业务遍及全球150多个国家和地区，拥有138，000名员工。
诺华集团拥有多元化的业务组合，涵盖创新专利药、眼科保健、非专利药、消费者保健和疫苗及诊断等多个领域，并在所有领域处于世界领先位置。2020年诺华名列福布斯全球企业2000强榜第68位。
2020年3月诺华公司宣布设立总额为2000万美元的全球基金，支持全世界受新冠肺炎疫情影响的社区。同年4月，在新冠病毒全球蔓延环境下，诺华与美国食品药品监督管理局（FDA）达成协议，开展一项纳入大约440名患者的三期临床试验，以评估羟氯喹用于治疗新冠肺炎住院患者的效果。10月，诺华宣布与瑞士Molecular Partners公司合作开发2种DARPin疗法，用于治疗COVID-19。
2021年12月22日，诺华siRNA药物Leqvio?（inclisiran）获FDA批准上市，这是首款用于治疗常见慢性疾病的小核酸药物，用于需要额外降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的成人治疗。


图 9 诺华公司技术主要协同合作图谱


从抗原检测领域申请人专利申请排名可以看出，剔除美国人类基因组科学公司和瑞士的诺华公司等专业领域龙头企业，美国辉瑞公司在抗原检测领域拥有专利66件，其专利申请量排名第五。


图 10 全球/中国专利申请趋势
辉瑞公司不仅重点发展抗原检测领域，其也是全球新冠疫苗的重要提供商之一，mRNA疫苗的投入应用能够构建免疫屏障，辉瑞等企业新冠特效药上市能够带动抗原自测和口服特效药的联用，全面普及早发现、早治疗，最大程度满足口服药适用于感染早期的要求，至此形成了完整的“疫苗+自测+口服特效药”的防疫链条。
2020年3月11日，世界卫生组织正式宣布新冠肺炎为全球大流行病。同年3月17日，辉瑞和BioNTech签署了合作意向书，共同开发针对新冠肺炎的mRNA疫苗。在美国开始FIH研究后仅221天，辉瑞/BioNTech新冠肺炎疫苗Comirnaty（BNT162b2）便获得了FDA的紧急使用授权，SVB Leerink分析师Geoffrey Porges在一份报告中预测，辉瑞公司的收入在2022年可能达到1013亿美元，主要贡献来自该公司与BioNTech合作的COVID疫苗Comirnaty和口服COVID药物Paxlovid。
2022年9月14日，辉瑞（Pfizer）宣布已开始其mRNA流感疫苗的3期临床试验，这是一款基于修饰的RNA的四价流感疫苗，将在美国招募大约25000名受试者参与这项3期临床试验。


图 11 辉瑞公司技术主要协同合作图谱


对抗体领域专利申请量排名后可以发现，美国企业在该领域占据了绝大优势，该领域排名前十的企业中有九家来自美国，其中包括有5家公司，2所大学，1家研究所和美国政府，仅有瑞士的诺华公司排名第二位。


图 12 全球/中国专利申请趋势
百时美施贵宝公司在抗体检测领域的专利运营发展情况较为全面，同时，其在抗体检测技术分支的专利申请量排名第三，占总申请量的1.17%，仅次于诺华公司。
百时美施贵宝公司是一家以科研为基础的全球性的从事医药保健及个人护理产品的多元化企业，其主要业务涵盖医药产品、日用消费品、营养品及医疗器械。公司在治疗心血管疾病、代谢及传染性疾病、中枢神经系统疾病、皮肤疾病以及癌症的创新药物研制方面居全球领先地位。
2021年5月24日，百时美施贵宝和Xencor签订了使用Xtend XmAb技术的授权许可协议，百时美施贵宝将利用Xencor的技术延长SARS-CoV-2中和性单克隆抗体联合疗法的半衰期。
此前，百时美在COVID-19治疗领域中的进展一直比较缓慢，协议签署后，百时美施贵宝将拥有Xencor的Xtend Fc技术的非排他性使用权，旨在利用该项技术能够延长用于治疗或预防COVID-19的SARS-CoV-2新型抗体联合疗法的半衰期。


图 13 百时美施贵宝技术主要协同合作图谱




核酸检测技术整体上划分为核酸扩增技术和其他核酸检测技术两大类。
核酸扩增技术分支下，专利申请量占比最高的技术是多重qPCR技术，占比47.98%，其次是逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR），专利申请量占比28.01%，该检测技术具有极高的灵敏度和特异性。环介导等温扩增、重组酶聚合酶扩增和DPO-PCR的专利申请量占比分别为3.68%、3.07%和0.20%。
其他核酸检测技术的专利申请量占核酸检测技术领域专利申请总量的17.05%，包括质谱检测、CRISPR技术、生物传感器技术、多重连接探针扩增技术和微流控技术等。




核酸检测技术发展已久，根据近20年专利申请趋势来看，核酸扩增技术和其他核酸检测技术的申请趋势总体上一致，以新冠疫情为节点，可将核酸检测技术分为发展期和应用期。
核酸检测技术最近20年的专利主要分布在北美和亚洲，欧洲在核酸检测领域的技术积累稍显薄弱。
在各个申请国中，排名前八的为美国、中国、加拿大、日本、韩国、印度、墨西哥和巴西。


核酸检测技术领域中，企业是专利申请的中坚力量，企业申请的专利占据总申请量的46%，大专院校与科研单位次之，分别占比24%、16%。

国内申请量位居前十的申请人分别为中国人民解放军军事科学院军事医学研究院、浙江大学、中国疾控中心病毒病预防控制复旦大学、中国医学科学院病原生物学研究所、上海交大、重庆医大、华南农业大学和清华大学，均是院校与科研单元，并无企业申请人。


图 15 核酸检测的国内申请人


在Real-time qPCR技术的发展过程中，定量PCR仪的发明起了至关重要的作用。

在此后的发展中，根据所用荧光化学物质的不同，qPCR演化为荧光染料法和荧光染色法。其中，荧光探针法包括Taqman探针、DNA芯片杂交技术和分子信标法，主要以Taqman探针为代表；荧光染色法以SYBY GreenI为代表。

随着qPCR技术的不断发展，有更多的以qPCR基础创新出的核酸定量技术发表，与微流控技术的结合以及以数字PCR为代表的绝对定量法是两大新发展趋势。

2019年，新冠爆发后，核酸检测常态化使得qPCR这一分子诊断领域的前沿技术走进了大众视野，众多检测新冠病毒的试剂盒相关技术专利涌现。


图 16 qPCR重点专利技术发展路线图
自Kary Mullis发明PCR技术以来，包括实时定量RT-PCR在内的10多种PCR技术相继出现。1996年美国Applied Biosystems公司推出的实时荧光定量PCR技术更是实现了PCR从定性到定量的飞跃。

随着分子生物学实验技术的提高，常规RT-PCR检测技术也在不断的得到改进，形成了一步RT-PCR检测技术、多重RT-PCR检测技术、探针法荧光定量RT-PCR检测技术等一系列的新方法。

新冠肺炎出现后，美国疾病预防与控制中心在2020年1月24日发布了基于SARS-CoV-2E基因的RT-PCR检测方法，并针对三家公司的核酸提取试剂盒给出了推荐的裂解液及洗脱液使用量。


图 17 逆转录-聚合酶链反应重点专利技术发展路线图


本章以全景模式分析新冠检测技术专利态势，从而归纳、梳理出具体技术环节发展方向。新冠检测作为新冠产业链最重要的业绩支撑，随着疫情的每一次爆发均获得了不同程度的发展，其发展方向的研判是一个系统工程，需要深度融合产业链、创新链、政策链和资金链。
从产业、技术、企业、投资机构、政府、科研院所等不同角度综合把握产业发展方向。
（一）产业链：各环节发展阶段决定市场主导
新冠检测完整产业链包括上游原材料与仪器供应，中游为样本采集与保存试剂厂商、核酸提取试剂厂商及试剂生产商，下游终端为医疗机构、第三方检测机构、第三方实验室等。各个环节的发展阶段决定了市场主导，其中，上游以外资为主导，内资正在加快国产替代化进程，中下游政府渗透率高，基本实现试剂自主供应。
（二）创新链：高端技术含量低影响可持续发展
从创新链的源头拓展以及向末尾延伸，我国新冠检测从技术产生到产品化应用的完整研发链条中，技术热点为多重PCR、等温扩增为代表的核酸检测技术和以荧光微球、胶体金法、免疫磁珠法为代表的血清免疫学方法，但是高价值专利占比较小；从创新链主体角度分析，新冠检测技术研发主体以机构内合作为主，跨机构及跨国合作强度较弱；从与产业链双向融合角度分析，在技术薄弱环节中，原材料与仪器设备属于“卡脖子”领域。总体来说，高端技术含量低影响了新冠检测技术的可持续发展。

（三）资金链：资金增长热潮后整体放缓

新冠疫情催生了新冠检测，在该领域引领了一场造富运动，但对于致力于核酸检测的企业而言，增长热潮逐渐退去，很难再次实现爆发式增长，抗原自测的放开，会刺激C轮市场的消费升级，但是对一级市场投融资的刺激效果却有限。体外诊断的基因测序、癌症早筛等高估值的黄金赛道或迎来风口。

（四）政策链：价格管控、开放自检为政策新导向

价格调控与开放自检为政策新导向。在价格调整方面，纳入医保、下调价格是近三年核酸检测政策调整趋势。带量集采作为价格调控的另一辅助手段，同时有助于国家对我国自主医疗设备的政策倾斜。开放自检的政策将会催生抗原检测千万级市场红海。

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