过氧化氢酶作用机制研究

尿囊素又称5-尿基乙内酰胺，化学结构式为C4H6N4O3，是一种天然、安全，无毒的咪唑类杂环化合物[1]。尿囊素具有多种药理作用，可促进伤口愈合、治疗皮肤溃疡、治疗胃炎和胃溃疡、降血糖、调血脂、降血压、抗肿瘤、增强记忆力等。早在1838年，尿囊素第一次被人们认识到可以由尿酸盐氧化而来[2]。尿囊素存在于不同的生物体内，是多种动物的内源性代谢产物，也同样被发现存在于草本植物当中，如山药[3-4]。随着尿囊素药理特性的不断深入研究，发现其涉及到多种分子机制，如激活咪唑啉受体、提高能量代谢、抗氧化应激、抗炎等，表明尿囊素在多种领域都有着潜在的应用价值。因此本文归纳了尿囊素的作用机制，以期为尿囊素的后续研究和开发利用提供参考。
1 激活咪唑啉受体
咪唑啉受体是可乐定和其他咪唑啉作用的主要受体[5]。目前已知的咪唑啉受体有3种亚型，分别是I1、I2和I3受体，其中I2受体又分为I2A、I2B两个亚型。I1受体的激活被认为可调节血压，对低血压有抑制作用[6]。I2受体主要的亚细胞定位于线粒体膜上，具有神经保护和抵御疼痛等作用[7]。有研究表明I2受体的激活可以降低链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的血糖，而这种效应很可能与I2A受体密切相关[8]。Lui等[9]研究发现，I2b受体的激活还可以介导骨骼肌细胞系C2C12细胞的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化，增加葡萄糖转运体4（GLUT-4）的表达，从而增加肌肉细胞对葡萄糖的摄取，增加肌细胞的能量代谢。I3受体可以调节胰岛β细胞分泌胰岛素[10]。

尿囊素具有类似于胍类衍生物的化学特性，而胍类衍生物具有激活咪唑啉受体的能力。因此尿囊素也被认为是一种咪唑啉受体的激动剂[11]。已有研究表明尿囊素可以激活咪唑啉受体的3种亚型，并在其中发挥着不同的药理作用。尿囊素可以通过激活HepG2细胞的I1受体，增加法尼酯X受体的表达，减少白色脂肪组织的积累和能量摄入，从而减轻高脂血症，最终改善肝脏脂肪变性[12-13]。尿囊素也可通过激活I1受体来降低平均动脉压、心率和心脏收缩力，而用依法克生拮抗I1受体后，尿囊素介导的这种作用减弱，并且在自发性高血压大鼠体内注射尿囊素可观测到其外周血流量增加，外周血阻力降低[14]。

尿囊素治疗糖尿病大鼠的研究中发现，尿囊素可以提高胰岛素敏感性，增强β-内啡肽的释放，进而降低血糖。提前往大鼠体内注射I2受体配体BU224，尿囊素的这些作用被减弱，说明该过程可能与I2A的激活相关[8, 15]。同时尿囊素还可以通过激活I2受体促进骨骼肌细胞的AMPK磷酸化，提高葡萄糖的摄取，该过程可能主要与I2B受体相关[16]。尿囊素也可以通过激活I3受体，减少胰岛β细胞的凋亡和增强胰岛β细胞的活力，改善胰岛β细胞的功能，从而维持胰岛素和葡萄糖水平，起到降血糖的作用[17]。虽然I2受体的选择性配体对于慢性疼痛有很好的镇痛作用[7]，但是关于尿囊素镇痛作用机制研究的报道较少，尿囊素作为复方制剂和复合材料在皮肤伤口的镇痛作用上前景广阔[18-20]。
2 提高能量代谢
尿囊素提高骨骼肌能量代谢的作用，在I2受体激活后的降血糖作用的研究中早有提及[15-16]。进一步有研究表明尿囊素可以上调MyHC蛋白和RNA的表达，从而促进成肌细胞分化为肌管。同时，尿囊素还可以激活AMPK/乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化，并上调线粒体生物发生相关调节因子如过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC1α）、核呼吸因子-1（NRF-1）、线粒体转录因子A（TFAM）和沉默信息调节因子1（Sirt-1），促进GLUT-4表达，并增加了肌管中对葡萄糖的摄取和ATP的产生来增加能量的产生，从而达到预防骨骼肌功能障碍的作用[21]，然而该过程是否由I2受体介导在该研究中并未被提及。

同时也有研究发现，在给予益生菌的高脂饮食喂养老年大鼠粪便中，益生菌组中尿囊素更高，这可能是由于尿囊素可以降低底物结合自由能，诱导AMPK的氨基酸残基Val184与底物AMP之间形成一个额外的氢键，通过促进AMPK的磷酸化提高生物能量代谢[22]。
3 抗氧化应激
尿囊素是嘌呤分解代谢氧化尿酸的终末产物之一，在多种疾病中都表现出抗氧化应激作用[23-25]。关于尿囊素抗氧化应激作用机制的研究显示，尿囊素能够与自由基相互作用，在活性氧的反应中作为一种有效的抗氧化剂[26]。尿囊素可激活肝脏细胞中Sirt-1/核因子E2相关因子2（Nrf2）通路，同时增加过氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化氢酶（GSH）表达，从而降低肝脏细胞的氧化应激反应和脂质过氧化，改善代谢相关脂肪性肝病[27]。

在脂多糖诱导的脓毒症心肌病大鼠模型中，尿囊素可以有效改善心功能障碍，在体外实验中，给予尿囊素的脂多糖诱导的H9c2细胞，可以有效抑制其氧化应激水平，改善线粒体肿胀程度，从而修复线粒体功能异常来保护心肌细胞[28]。尿囊素还可以起到保护链脲佐菌素诱导糖尿病小鼠各个内脏器官和骨骼肌肉的作用。Ma等[29]发现尿囊素可以通过激活PGC-1α/Sirt-1/AMPK信号通路提高胰腺、肝脏和骨骼肌组织中的能量代谢，降低线粒体超氧化物歧化酶2（SOD2）、过氧化氢酶和血红素加氧酶-1（HO-1）水平，表明尿囊素对多器官的氧化应激有保护作用。

尿囊素为山药提取物中主要成分之一，在肿瘤的治疗中，含有尿囊素的山药提取物可以抑制小鼠体内的H22肿瘤的生长。在体外DPPH清除实验和羟基自由基清除实验中，含有尿囊素的山药提取物表现出更好的抗氧化应激作用[30]。与此结论不完全一致的是，Fernandes等[31]研究指出，尿囊素会降低顺铂对肺癌细胞的抗肿瘤活性，但对于抗肿瘤药物几乎没有影响，如紫外线、卡铂、奥沙利铂、白桦酸和三碘苯甲酸。在体外人源非小细胞肺癌细胞系H460的尿囊素抗氧化应激实验中，尿囊素可以抑制顺铂对肿瘤凋亡，但是没有抑制H2O2刺激下的肿瘤细胞凋亡，也没有表现出显著的清除顺铂对肿瘤细胞的氧化应激产物的作用，这表明尿囊素能够降低顺铂在肺癌细胞中的抗肿瘤活性，预防肿瘤溶解综合征。
4 抗炎
尿囊素在多种疾病研究中均体现抗炎作用。有实验证明尿囊素可有效减弱小鼠的疼痛反应和炎症反应[32]。在尿囊素治疗哮喘的研究中发现，尿囊素可以剂量相关性地减少Th2细胞因子（IL-4、IL-5）的表达，减少炎症和嗜酸性粒细胞的富集，减少气道杯状细胞的增生和黏液的分泌，从而起到减轻哮喘症状的作用[33]。Da等[34]在用尿囊素治疗胃溃疡的研究中发现，尿囊素可以减少酒精引起的胃溃疡小鼠胃黏膜中中性粒细胞的富集程度，并且与对照组相比，给药组的肝脏组织中炎症相关因子TNF-α和IL-1β都显著降低。

同时尿囊素也可增加酒精引起的胃炎大鼠胃组织中壁细胞和黏膜细胞计数以及黏膜厚度，使其黏膜层和黏膜下层的白细胞和血管数量均减少，从而保护胃黏膜屏障，预防胃炎发生[35]。有临床试验表明，复方尿囊素联合幽门螺杆菌根除四联疗法与单独使用幽门螺杆菌根除四联疗法相比，患者各项炎性因子指标TNF-α、IL-2、IL-4水平均下降[36]。
5 其他作用
尿囊素是一种潜在的阿尔茨海默病治疗替代药物组分。Ahn等[37]发现尿囊素可以调节海马体中的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶/糖原合成酶激酶-3β（PI3K/Akt/GSK-3β）的表达水平，同时也增加了海马齿状回区未成熟神经元的神经元细胞增殖，在避暗实验中的尿囊素显著增加小鼠的避暗潜伏期时间，提示尿囊素具有增强记忆的作用。

有研究发现尿囊素可通过激活PI3K/Akt/GSK- 3β信号通路，减少Tau蛋白异常的过度磷酸化，从而改善Aβ1-42诱导的阿尔茨海默病大鼠的认知障碍。因此，尿囊素可能是一种潜在的治疗神经退行性疾病的药物[38]。有趣的是，阿尔茨海默病患者大脑I2受体表达增加约63%，而咪唑啉受体2的配体的一些研究揭示了I2受体的激活具有逆转认知障碍，提高记忆力的作用[7, 39-40]。尿囊素具有胍类衍生物的化学性质，同样可以激活咪唑啉受体。另一方面，阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，尿囊素的抗炎抗氧化作用同样可以在阿尔茨海默病的治疗上起到一定作用。所以尿囊素治疗阿尔茨海默病的机制是否是通过激活咪唑啉受体的激活来实现的，有待进一步研究。

在脂质、胆固醇代谢的研究中，尿囊素可以通过甲羟戊酸途径和Bloch途径抑制老年大鼠的胆固醇生物合成，从而调节脂质代谢[22]。尿囊素还可以通过下调内质网应激通路SRP78/AFT6途径减弱脂质富集，参与调节肝脏脂质代谢相关基因如固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、载脂蛋白B，从而促进胆固醇代谢，改善代谢相关脂肪性肝病的症状[41]。

保湿、促进伤口愈合、祛斑、祛疙瘩是尿囊素广泛应用的药理作用之一，无论是在护肤产品、复方制剂还是复合材料中都广有应用。然而尿囊素单独对于伤口治疗的作用机制尚未明确。Araújo等[42]研究显示，在组学层面上，尿囊素可以刺激纤维母细胞增殖和细胞外基质合成，促进细胞上皮化、再生，最终使瘢痕表面弹性恢复。通过计数细胞数量发现，受伤伤口的组织免疫细胞数量增加，而尿囊素减少了这种表现。尿囊素的抑制炎症、抗氧化应激反应、促进细胞增殖的能力都与伤口修复过程有联系。而有趣的是I1R与细胞再生凋亡、胰岛素、脂质素关系密切[43]，这或许会是尿囊素在伤口、溃疡治疗上发挥作用很重要作用机制之一。
6 结语
尿囊素是一种天然、安全、无毒的化合物，在去瘢痕疙瘩、促进伤口愈合、预防骨骼肌肉减少症、抗肝炎、调血脂、降血压、抗肿瘤方面均有较好的应用前景。尿囊素具有镇痛消炎、抗氧化应激等药理作用，并涉及多种分子机制，如激活咪唑啉受体、Sirt-1/Nrf2通路、PGC-1α/Sirt-1/AMPK信号通路等。目前尿囊素的复方制剂在胃溃疡治疗上应用广泛，但单独对尿囊素机制作用的研究仍然欠缺，限制了尿囊素的临床应用。尿囊素具有的胍类衍生物化学特性可以激活咪唑啉受体，随着对咪唑啉受体研究的深入，可以验证和挖掘更多尿囊素的药理作用，在不少研究中发现，尿囊素具有区别于咪唑啉受体功能的药理作用，因此需要开展更多的动物实验和基础研究，加深对尿囊素药理特性的认知。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：尹倩薇，涂沛楠，谢保城．尿囊素的药理作用机制研究进展 [J]. 现代药物与临床, 2022, 37(12): 2897-2901.