同情用药制度，FDA对同情用药的基本原则

新冠肺炎疫情期间

“同情用药”制度引起关注

什么是“同情用药”制度？

“同情用药”的适用条件是什么？

我国有没有“同情用药”制度？

我国的“同情用药”制度

与国外有什么不同

……

围绕这一系列问题

中国医药报特邀请专家

对这一制度进行介绍和解读

新冠肺炎疫情下，危重患者急需治疗药物，业内呼唤实施同情给药救治患者。实际上，早在2017年，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中已明确“支持拓展性临床试验”。新修订《药品管理法》对拓展性临床试验制度进行重新设计，第二十三条规定：“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。”如何使第二十三条规定落地，是业界关注的问题。

1 什么是同情用药制度？

药物同情使用（Compassionate use），又称扩大使用（Expanded access）或批准前使用（Pre-appr oval access），即尚处于研究阶段的药物在临床试验外给予患有严重或威胁生命疾病的患者使用。同情使用药品涉及广泛的治疗领域，包括HIV/AIDS、其他感染性疾病、癌症、罕见病以及心血管疾病等。

在美国和欧盟法律法规中，均明确规定了药物同情使用条款。同情使用在多数情况下由临床试验发起人或医生根据患者病情提出申请，其主要目的是使用尚处研究阶段的药物对患者进行诊断、治疗，而不是为了获取临床试验数据。药物同情使用与药物临床试验的区别在于，参与同情使用的患者一般不符合临床试验入组条件，或在临床试验结束后需要继续使用药物。

药物同情使用是监管机构保护和促进公众健康理念的集中体现，是从保护危重患者利益出发的灵活制度设计。由于研究用药物尚未获得批准上市，在危重患者中使用存在一定风险，也涉及伦理问题，因此，应对药物同情使用的适用范围、原则和程序作出明确规定。

　2 美国药物同情使用制度

起源与法律依据

在美国的法律法规中，“同情使用”称为“扩大使用”（Expanded use）。该制度始于20世纪70年代初期，允许在治疗严重、威胁生命的疾病时使用研究用药物。1987年，美国食品药品管理局（FDA）正式建立治疗性IND机制，若某药物已完成临床试验，则可以申请治疗性IND。1997年《食品药品管理现代化法案》（FDAMA）对《联邦食品药品化妆品法》（FDC·A）修订，规定了扩大使用的三种情形，即紧急情况扩大使用、单个患者同情使用、治疗性IND申请。

严重疾病或状况的患者希望通过扩大使用途径，获得尚处研究阶段药物的诊断、监测和治疗，应满足下列条件：患者和处方医生均希望参加扩大使用；没有合适或满意的替代疗法；使用药物的预期风险不高于疾病或状况的预期风险；FDA确认在特定情况下使用有充分的风险获益证据；不会影响支持上市许可的临床试验；发起人或者研究者提交符合法律规定的研究用药物的临床方案；患者无法获得其他研究用药物或者参加临床试验。

2016年12月，《21世纪治愈法案》对扩大使用/同情使用增加了新的规定，要求药物的制造商在网站公开发布同情使用药物计划，以便促进病危或急需治疗的患者参加同情使用，但只有符合标准的患者允许加入计划。

同情用药的申请与审评

药物同情使用的申请方式有两种，即由发起人（制造商）或研究者单独递交同情使用尚处于研究阶段的药物或在已有IND中补充提交同情使用方案。医生（研究者）提出申请，则应按照要求填写申请表，并获得研究用药物制造商的授权信。同情用药还应当取得伦理委员会的批准，并获得患者的知情同意。

同情使用申请由FDA的药品审评与研究中心（CDER）或生物制品审评与研究中心（CBER）审批，与临床试验的默示许可批准方式相同，FDA收到扩大使用研究用药物的申请30日后扩大使用生效，或FDA更早通知申请人允许扩大使用后生效。对于紧急情况，可以通过电话、传真等其他电子方式提出申请，FDA官员可在电话中授权紧急使用。

　　同情使用中的责任与义务

FDA规定的药物临床试验中发起人和研究者的责任同样适用于同情使用。完整的药物分发记录和完整、准确的病历记录应保存至药品的上市许可批准后两年，若药物未申请上市或未获许可，病历记录保留至试验终止和得到FDA通知后两年。发起人负责向FDA提交研究用药物安全报告和年度报告。

　同情使用药物的收费

发起人（制造商）可以对使用药物的患者收费，收取的费用包括原材料、人力、设备等生产成本和运输成本，以及监督同情使用研究用药物和方案的成本等其他管理费用。但收费必须事先取得FDA的收费批准，收费期限为获得收费授权的1年内，到期可以申请延长期限。FDA可以撤销书面收费授权，发起人也可以主动选择免费提供研究用药物。

　FDA的同情用药批准情况

根据美国FDA官网公布的数据计算，CDER在2009~2018年间共收到10751份（平均每年约1075份）药物同情使用申请，其中10696份申请获批，批准率约为99.5%。

　　3 欧盟药物同情使用制度

　　同情使用的法规依据

欧盟Reg. 726/2004法规第83条规定了研究用药物的同情使用条款。通常情况下，欧盟药品上市必须经过监管机构批准，同情使用情况除外。

同情使用的患者应为患有慢性或严重衰弱性、威胁生命的疾病患者，且使用已批准上市药品无法获得满意的治疗。同情使用的药物应是正在提交上市许可申请的药物或者正在进行临床试验的药物。

同情使用的申请与审批

患者为了参与同情使用项目，首先需要向医生申请。通常，患者使用未批准药物的首要途径是通过参与临床试验。医生首先建议患者了解本国是否有可参与的合适的临床试验。如果情况允许，医生应向患者所在国监管机构申请，并为患者寻求最合适的同情使用项目。

在欧盟成员国，同情使用申请一般由医生向各成员国监管机构提出，经批准后允许同情使用，同时通知欧洲药品管理局（EMA）。成员国监管机构保留同情使用项目中用药患者的登记册，并建立患者或者医生药物不良事件报告系统。EMA的人用药品委员会（CHMP）仅对成员国提供建议，包括同情使用的条件、患者对象和分发使用药物等。

EMA在官方网站上发布已被CHMP认可的同情使用药物目录，该目录还包括CHMP的建议，如适用的患者以及如何使用药物等。

其他获得未批准药物的方式

医生也可以直接向制造商提出请求以获得研究用药物，患者应在医生的直接指导下使用药物。这在欧盟通常称为以特定患者为基础的治疗(named-pat ient basis)，不应与同情使用项目混淆。在这种情况下，负责治疗的医生应直接与制造商联系，制造商保存提供药品的记录，不需要审批。

　　4 我国拓展性临床试验的思考

　　我国的同情给药制度与美国欧盟制度差异

新修订《药品管理法》第二十三条可以理解为中国的“同情给药制度”，与美国和欧盟的制度相比，制度目标相同，都是对正在开展临床试验、用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，允许在临床试验之外使用。

不同之处有四点：第一，我国的拓展性临床试验未设置国家药品监督管理局的审批程序，仅经伦理审查通过后即可实施；第二，拓展性临床试验的申请人未明确规定，但根据仅限于开展临床试验的医疗机构使用，可以理解为临床试验机构内医生提出或患者向医生提出申请；第三，使用地点限制，仅可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者；第四，对药物同情使用的申请程序和收费等操作层面的问题尚未有官方文件出台。

　　应明确拓展性临床试验相关具体规定

由于拓展性临床试验不需要国家药监局审批，理论上不需要国家药监局单独出台相关文件。但考虑到拓展性临床试验中的数据有可能用于支持该药物全生命周期风险获益评价，不是单独给患者临床使用，建议由国家卫生健康委与国家药监局共同对拓展性临床试验条件、申请程序、伦理审查、知情同意、患者登记、数据使用、收费、不良反应报告等作出明确的规定。

面对新冠肺炎疫情，一批有潜力的药物正在临床试验当中，应当鼓励符合拓展性临床试验条件的申请人或持有人开展拓展性临床试验，并通过官方媒体、社会媒体和企业网站等公布联系方式，便于危重患者寻求可用的拓展性临床试验机会。

拓展性临床试验实施过程中的风险控制

疫情背景下，危重患者对有前景治疗药物的迫切需求客观存在，拓展性临床试验可以说是给危重患者提供了“最后一根救命稻草”的机会，同时患者也面临风险。从目前医学专家对新冠肺炎的判断，这是一种类似流感的自限性疾病，与癌症等危重疾病不同。拓展性临床试验开展过程中，医生根据患者情况做出决策承担一定的风险，用药的患者也应当得到应有的风险警示并承担一定的风险。疫情状态下，临床试验医疗机构建立明确的患者知情同意、伦理审查、动态监测、随时叫停的风险控制程序十分重要。

（文/沈阳药科大学药品监管科学研究院杨悦）

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